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Resumen Indol-3-carbinol (I3C) se deriva de la hidrólisis (descomposición) de glucobrasicina, un compuesto que se encuentra en los vegetales crucíferos. (Más información) En el medio ácido del estómago, las moléculas de I3C pueden combinar entre sí para formar una serie de productos de condensación de ácido biológicamente activos, tales como 3,3'-diindolylmethane (DIM). (Más información) I3C se ha encontrado para inhibir el desarrollo de cáncer en los animales cuando se administran antes o al mismo tiempo como un carcinógeno. Sin embargo, en algunos casos, I3C mejora el desarrollo del cáncer en animales cuando se administra después de un carcinógeno. (Más información) Los resultados contradictorios de los estudios en animales han llevado a algunos expertos a advertir contra el uso generalizado de los complementos de I3C y DIM para la prevención del cáncer en los seres humanos hasta que sus potenciales riesgos y beneficios se comprenden mejor. (Más información) A pesar de que el I3C DIM y la suplementación se han encontrado para alterar los perfiles de metabolitos de estrógeno urinario en las mujeres, los efectos de I3C y DIM en el riesgo de cáncer de mama no son conocidos. (Más información) Los resultados de pequeños ensayos preliminares en humanos sugieren que los suplementos de I3C puede ayudar a tratar las condiciones relacionadas con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), como neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y la papilomatosis respiratoria recurrente (RRP). Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorios para determinar si la administración de suplementos I3C es beneficioso. (Más información) Introducción Las verduras crucíferas son diferentes de otras clases de verduras, ya que son fuentes ricas en compuestos que contienen azufre, conocidos como glucosinolatos (ver el artículo sobre verduras crucíferas). Dado que los estudios epidemiológicos proporcionan alguna evidencia de que las dietas ricas en verduras crucíferas están asociados con un menor riesgo de varios tipos de cáncer, los científicos están interesados ​​en las posibles actividades preventivas de cáncer de compuestos derivados de glucosinolatos (1). Entre estos compuestos es indol-3-carbinol (I3C), un compuesto derivado de la hidrólisis enzimática (descomposición) de un glucosinolato de indol, conocido comúnmente como glucobrasicina (2). Metabolismo y biodisponibilidad Una serie de verduras crucíferas de consumo habitual, como el brócoli, las coles de Bruselas, repollo, son buenas fuentes de glucobrasicina-el precursor de glucosinolatos de I3C. Mirosinasa, una enzima que cataliza la hidrólisis de glucosinolatos, se separa físicamente de glucosinolatos en células de plantas intactas (3). Cuando las células vegetales están dañados, como cuando las verduras crucíferas se cortan o se mastican, la interacción de mirosinasa y glucobrasicina como resultado la formación de I3C (Figura 1). En el medio ácido del estómago, las moléculas de I3C pueden combinar entre sí para formar una mezcla compleja de compuestos biológicamente activos, conocidos colectivamente como productos de condensación de ácido (4). Aunque se han identificado numerosos productos de condensación de ácidos de I3C, algunos de los más destacados incluyen el dímero 3,3, diindolylmetano (DIM) y un trímero cíclico (CT) (Figura 2). Las actividades biológicas de productos de condensación de ácidos individuales difieren de las de I3C y son responsables de los efectos biológicos atribuidos a I3C (5). Cuando se inactiva mirosinasa planta (por ejemplo por ebullición), se produce la hidrólisis del glucosinolato todavía en un grado menor, debido a la actividad de las bacterias intestinales mirosinasa humanos (6). Por lo tanto, cuando las verduras crucíferas se cocinan de manera que inactiva mirosinasa, glucobrasicina la hidrólisis por las bacterias intestinales todavía da lugar a la formación de algunos I3C (ver Fuentes de alimentos). Sin embargo, productos de condensación de ácido son menos propensos a formar en el entorno más alcalino del intestino. Actividades biológicas Efectos sobre las enzimas de biotransformación implicados en el metabolismo carcinógeno enzimas de biotransformación juegan papeles importantes en el metabolismo y la eliminación de muchos compuestos biológicamente activos, incluyendo las hormonas esteroides, agentes carcinógenos. toxinas y drogas. En general, la fase I de biotransformación enzimas, incluyendo la familia del citocromo P450 (CYP), catalizar reacciones que aumentan la reactividad de los compuestos hidrófobos (solubles en grasa), que los prepara para reacciones catalizadas por enzimas de biotransformación de fase II. Las reacciones catalizadas por las enzimas de fase II generalmente aumentan la solubilidad en agua y promover la eliminación de estos compuestos (7). productos de condensación de ácidos de I3C, particularmente DIM e indol [3,2-b] carbazol (ICZ), pueden unirse a una proteína en el citoplasma de las células llamadas el receptor de aril hidrocarburos (AHR) (5. 8). La unión permite la AHR para entrar en el núcleo donde se forma un complejo con la proteína Ahr translocador nuclear (Arnt). Este complejo Ahr / Arnt se une a secuencias específicas de ADN en los genes conocidos como elementos de respuesta xenobióticos (XRE) y mejora su transcripción (9). Se conocen genes para un número de enzimas CYP y varias enzimas de fase II para contener XRES. Así, el consumo oral de resultados I3C en la formación de productos de condensación de ácidos que pueden aumentar la actividad de ciertos fase I y fase II enzimas (8. 10, 11). El aumento de la actividad de las enzimas de biotransformación se considera generalmente un efecto beneficioso debido a la eliminación de carcinógenos potenciales o toxinas se mejora. Sin embargo, hay una posibilidad de efectos adversos debido a que algunos procarcinógenos requieren biotransformación por las enzimas de fase I para convertirse en agentes carcinógenos activos (12). Las alteraciones en la actividad del estrógeno y el metabolismo estrógenos endógenos, incluyendo 17β-estradiol, ejercen sus efectos estrogénicos mediante la unión a receptores de estrógeno (RE). Dentro del núcleo, el complejo estrógeno-ER se puede unir a secuencias de ADN en los genes conocidos como elementos de respuesta a estrógenos (Eres), reclutar moléculas coactivador, y mejorar así la transcripción de genes sensibles a los estrógenos (13). Algunos efectos mediada por ER, tales como los que promueven la proliferación celular en el pecho y el útero, pueden aumentar el riesgo de desarrollar cánceres sensibles a los estrógenos (14). Efectos sobre la actividad del receptor de estrógeno Cuando se añade a las células de cáncer de mama en cultivo, I3C se ha encontrado para inhibir la transcripción de genes que responden al estrógeno estimuladas por 17β-estradiol (15, 16). productos de condensación de ácidos de I3C que une y activa Ahr también puede inhibir la transcripción de genes que responden al estrógeno al competir por los coactivadores o el aumento de la degradación de ER (9. 17). Por el contrario, algunos estudios en cultivo celular (18, 19) y modelos animales (20) han encontrado que productos de condensación de ácido de I3C en realidad mejoran la transcripción de genes que responden al estrógeno. Se necesita más investigación para determinar la naturaleza de los efectos estimuladores e inhibidores de I3C y sus productos de condensación de ácidos en la transcripción de genes sensibles a estrógenos en condiciones que son relevantes para el riesgo de cáncer humano (véase el Cáncer). Efectos sobre el metabolismo de estrógenos El estrógeno 17β-estradiol endógeno puede ser irreversible metaboliza a 16a-hydroxyestrone (16OHE1) o 2-hydroxyestrone (2OHE1). En contraste con 2OHE1, 16OHE1 es altamente estrogénica y se ha encontrado para estimular la proliferación de varias líneas celulares de cáncer sensibles a los estrógenos (21, 22). Se ha planteado la hipótesis de que el cambio del metabolismo de 17β-estradiol hacia 2OHE1, y lejos de 16OHE1, podría disminuir el riesgo de cánceres sensibles al estrógeno, como el cáncer de mama (23). En ensayos clínicos controlados, la suplementación oral con 300-400 mg / día de I3C ha aumentado de manera constante urinaria 2OHE1 niveles o 2OHE1 urinaria: 16OHE1 proporciones en mujeres (24-29). La suplementación con 108 mg / día de DIM también aumentó urinaria 2OHE1 niveles en mujeres postmenopáusicas (30). Sin embargo, la relación entre 2OHE1 urinaria: 16OHE1 proporciones y el riesgo de cáncer de mama no está clara. Aunque las mujeres con cáncer de mama tenían menores proporciones urinarios de 2OHE1: 16OHE1 en varios estudios de casos y controles pequeños (31-33). estudios de casos y controles y de cohorte prospectivo más grandes no han encontrado asociaciones significativas entre 2OHE1 urinaria: 16OHE1 proporciones y el riesgo de cáncer de mama (34-36). La inducción de la detención del ciclo celular Una vez que una célula se divide, a su paso por una secuencia de etapas-colectivamente conocidos como el ciclo celular antes de que se divide de nuevo. Después de daño en el ADN, el ciclo celular puede ser detenida transitoriamente en puntos de control de daños, lo que permite la reparación del ADN o la activación de las vías que conducen a la muerte celular (apoptosis) si el daño es irreparable (37). regulación del ciclo celular defectuosa puede dar lugar a la propagación de las mutaciones que contribuyen al desarrollo del cáncer. La adición de I3C a células de la próstata y cáncer de mama en cultivo se ha encontrado para inducir la detención del ciclo celular (38, 39). Sin embargo, la relevancia fisiológica de estos estudios de cultivo de células no está claro ya que poco o nada de I3C está disponible a los tejidos después de la administración oral (ver metabolismo y biodisponibilidad) (40). La inducción de la apoptosis A diferencia de las células normales, las células cancerosas pierden su capacidad de responder a las señales de muerte que inician la apoptosis. I3C y DIM se han encontrado para inducir la apoptosis cuando se añade a la próstata cultivadas (38). mama (41- 43). de páncreas (44). y células de cáncer cervical (45). La inhibición de la invasión tumoral y la angiogénesis Las pruebas limitadas en experimentos de cultivo celular sugiere que I3C y DIM pueden inhibir la invasión de tejido normal por las células cancerosas (46) y también inhibir el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) requeridos por tumores de rápido crecimiento (47, 48). La prevención de enfermedades Cáncer Estudios epidemiológicos Los estudios epidemiológicos proporcionan cierto apoyo a la hipótesis de que un mayor consumo de verduras crucíferas se asocian con un menor riesgo de algunos tipos de cáncer (49). Sin embargo, las verduras crucíferas son relativamente buenas fuentes de otros fitonutrientes que pueden tener efectos protectores contra el cáncer, incluyendo la vitamina C, ácido fólico, selenio, carotenoides y fibra (ver el artículo sobre verduras crucíferas). Por otra parte, las verduras crucíferas proporcionan una variedad de glucosinolatos, además de indol-3-carbinol, que puede ser hidrolizado a una variedad de isotiocianatos potencialmente protectores (por ejemplo sulforafano; ver el artículo sobre isotiocianatos) (50). En consecuencia, la evidencia de una asociación inversa entre la ingesta de verdura crucífera y el riesgo de cáncer proporciona relativamente poca información sobre los efectos específicos de indol-3-carbinol en el riesgo de cáncer. Los estudios en animales En la mayoría de los modelos animales, se requiere la exposición a un carcinógeno químico que causa cáncer. Cuando se administra antes o al mismo tiempo que el agente carcinógeno, I3C oral se ha encontrado que inhibe el desarrollo del cáncer en una variedad de modelos y los tejidos animales, incluyendo los cánceres de la glándula mamaria (mama) (51, 52). útero (53). estómago (54). dos puntos (55, 56). pulmonar (57). y el hígado (58, 59). Sin embargo, un número de estudios han encontrado que el I3C realidad promoviera o facilitara el desarrollo de cáncer cuando se administra crónicamente después de que el agente carcinógeno (posterior a la iniciación). Los efectos promotores del cáncer de I3C se informó por primera en un modelo de la trucha de cáncer de hígado (60, 61). Sin embargo, I3C también se ha encontrado para promover el cáncer del hígado (62-64). tiroides (64). dos puntos (65, 66). y el útero (67) en ratas. Más recientemente, se encontró que la inclusión de I3C en la dieta materna para proteger a la descendencia de tumores de linfoma y pulmonares inducidas por dibenzo [a, l] pireno, un hidrocarburo aromático policíclico (68). Los hidrocarburos aromáticos policíclicos son contaminantes químicos formados durante la combustión incompleta de sustancias orgánicas, tales como carbón, petróleo, madera y tabaco (69). Aunque no se conocen los efectos a largo plazo de la suplementación I3C sobre el riesgo de cáncer en los seres humanos, los resultados contradictorios de los estudios en animales han llevado a varios expertos para advertir contra el uso generalizado de los complementos de I3C y DIM en los seres humanos hasta que sus potenciales riesgos y beneficios se comprenden mejor (62. 70, 71). Tratamiento de Enfermedades Las enfermedades relacionadas con la infección por virus del papiloma humano La neoplasia intraepitelial cervical La infección con ciertas cepas del virus del papiloma humano (VPH) es un factor de riesgo importante para el cáncer de cuello uterino (72). Los ratones transgénicos que expresan genes de VPH que promueven el cáncer desarrollan cáncer de cuello uterino con la administración crónica 17β-estradiol. En este modelo, I3C alimentación reduce notablemente el número de ratones que desarrollaron cáncer cervical (73). Un pequeño ensayo con placebo en mujeres - controlled examinó el efecto de la suplementación con I3C oral sobre la progresión de las lesiones cervicales precancerosas clasificados como neoplasia intraepitelial cervical (CIN) 2 o CIN 3 (74). Después de 12 semanas, cuatro de las ocho mujeres que tomaron 200 mg / día tuvieron una regresión completa del CIN y cuatro de los nueve que tomó 400 mg / día de regresión completa, mientras que ninguno de los diez que tomó un placebo tuvo una regresión completa. VPH estaba presente en siete de las diez mujeres en el grupo placebo, siete de cada ocho mujeres en el grupo de 200 mg I3C, y ocho de cada nueve mujeres en el grupo de 400 mg I3C (74). A pesar de estos resultados preliminares son alentadores, se necesitan ensayos clínicos más extensos controlados para determinar la eficacia de la suplementación I3C para la prevención de la progresión de las lesiones precancerosas del cuello uterino (75). neoplasia intraepitelial vulvar la infección por VPH también puede conducir a la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) (76). Un pequeño estudio aleatorizado en 12 mujeres con VIN encontró que la suplementación con 200 mg / día o 400 mg / día de I3C durante seis meses mejoraron los síntomas generales y la disminución de tamaño de la lesión y el grado de histopatología agresiva (77). Si bien los resultados de este estudio preliminar son prometedores, se necesitan más ensayos clínicos para determinar si el I3C podría ser un tratamiento eficaz para el VIN. La papilomatosis respiratoria recurrente La papilomatosis respiratoria recurrente (PRR) es una rara enfermedad de los niños y adultos, que se caracterizan por crecimientos generalmente benignos (papilomas) en el tracto respiratorio, provocada por una infección por VPH (78). Estos papilomas se presentan más comúnmente en o alrededor de las cuerdas vocales en la (cuerdas vocales) la laringe, pero también pueden afectar a la tráquea, los bronquios y los pulmones. El tratamiento más común para PVP es la extirpación quirúrgica de los papilomas. Desde papilomas se repiten a menudo, los tratamientos adyuvantes pueden ser usados ​​para ayudar a prevenir o reducir las recurrencias (79). En ratones inmunocomprometidos transplantados con tejido de la laringe HPV infectadas, sólo el 25% de los ratones alimentados con I3C desarrollado papilomas laríngeos en comparación con 100% de los ratones de control (80). En un pequeño estudio observacional de pacientes PVP, el aumento de las proporciones de 2OHE1 urinaria: 16OHE1 proporciones resultantes de un mayor consumo de verduras crucíferas se asociaron con la PRR menos grave (81). Más recientemente, un estudio piloto no controlado examinó el efecto de la suplementación con I3C (400 mg / día para adultos y 10 mg / kg al día para los niños) en la recurrencia del papiloma en pacientes PVP (82). Durante un periodo de seguimiento de 5 años, 11 de los originales 49 pacientes no experimentaron recurrencia, diez experimentaron una reducción en la tasa de recurrencia, 12 experimentaron ninguna mejora, y 12 se perdieron durante el seguimiento (83). A pesar de la baja toxicidad de I3C hace que sea una terapia adjunta atractivo para PVP, se necesitan ensayos clínicos controlados para determinar si el I3C es eficaz en la prevención o la reducción de la recurrencia de los papilomas respiratorios. Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación crónica que puede resultar en daños a las articulaciones, piel, riñones, corazón, pulmones, vasos sanguíneos o el cerebro (84). El estrógeno se cree que desempeñan un papel en la patología del lupus eritematoso sistémico debido a que el trastorno es mucho más común en las mujeres que en los hombres, y su aparición es más frecuente durante los años reproductivos cuando los niveles de estrógenos endógenos son más altas (85). El potencial para la administración de suplementos de I3C para cambiar el metabolismo del estrógeno endógeno hacia el menos metabolito estrogénico 2OHE1, y lejos de la metabolito altamente estrogénica 16OHE1 (ver metabolismo de los estrógenos), conducido a un interés en su uso en el LES (24). En un modelo animal de SLE, la alimentación I3C disminuyó la gravedad de la enfermedad renal (de los riñones) y la supervivencia prolongada (86). Un pequeño ensayo no controlado de la suplementación con I3C (375 mg / día) en pacientes con LES femenino se descubrió que el I3C aumenta 2OHE1 urinaria: 16OHE1 proporciones, pero el ensayo no encontró ningún cambio significativo en los síntomas de SLE después de tres meses (86). Se necesitan ensayos clínicos controlados para determinar si los suplementos de I3C tendrá efectos beneficiosos en pacientes con LES. Fuentes Fuentes de comida Glucobrasicina, el precursor de glucosinolatos de I3C, se encuentra en una serie de verduras crucíferas, como el brócoli, las coles de Bruselas, repollo, coliflor, col rizada, col rizada, coles, hojas de mostaza, rábano, nabo, y el nabo (87, 88). A pesar de que los glucosinolatos están presentes en concentraciones relativamente altas en los vegetales crucíferos, glucobrasicina representa sólo alrededor del 8% -12% de los glucosinolatos totales (89). contenido total de glucosinolatos de verduras crucíferas seleccionados se presentan en la Tabla 1 (90). La cantidad de indol-3-carbinol formado a partir de glucobrasicina en los alimentos es variable y depende, en parte, de la transformación y preparación de alimentos. Efectos de la cocina Los glucosinolatos son compuestos solubles en agua que pueden ser lixiviado en agua de cocción. Hervir las verduras crucíferas de 9-15 minutos traducido en un 18% -59% disminuye en el contenido total de glucosinolatos de las verduras crucíferas (90). Los métodos de cocción que utilizan menos agua, tales como vapor o en microondas, se pueden reducir las pérdidas de glucosinolatos. Algunas prácticas de cocina, incluyendo ebullición (91). vapor (92). y cocinar en el microondas a alta potencia (850-900 vatios) (93, 94). puede inactivar la mirosinasa, la enzima que cataliza la hidrólisis del glucosinolato. Incluso en la ausencia de actividad de la planta mirosinasa, la actividad de la mirosinasa de bacterias intestinales humanas resultados de alguna hidrólisis de glucosinolatos (6). Sin embargo, los estudios en humanos han descubierto que la inactivación de la mirosinasa en las verduras crucíferas disminuye sustancialmente la biodisponibilidad de los productos de hidrólisis de glucosinolatos conocidos como isotiocianatos (91-93). Desde la formación de I3C también depende de la hidrólisis de glucosinolatos, es muy probable que la biodisponibilidad de I3C y sus productos de condensación de ácido también se reduciría por la inactivación mirosinasa. Tabla 1. contenido de glucosinolatos de las verduras crucíferas seleccionados (90) Los glucosinolatos totales (mg / g de alimento) suplementos Indol-3-carbinol (I3C) I3C está disponible sin receta médica como un suplemento dietético. suplementación I3C aumento de los niveles 2OHE1 urinaria en adultos en dosis de 300 a 400 mg / día (28). I3C dosis de 200 mg / día o 400 mg / día mejoraron la regresión de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) en un ensayo clínico preliminar (74). I3C en dosis de hasta 400 mg / día se ha utilizado para el tratamiento de la papilomatosis respiratoria recurrente (82, 83). Estos niveles suplementarios son niveles muy por encima de los niveles dietéticos, que comúnmente van desde 20-120 mg al día (95). 3,3'-Diindolilmetano (DIM) DIM está disponible sin receta médica como un suplemento dietético. En un pequeño ensayo clínico, la administración de suplementos DIM a una dosis de 108 mg / día durante 30 días un aumento de la excreción urinaria de 2OHE1 en mujeres posmenopáusicas con una historia de cáncer de mama (30). La seguridad Efectos adversos se observaron en dos mujeres que tomaron dosis no especificadas de los complementos de I3C durante cuatro semanas (28); ligeros aumentos en las concentraciones séricas de una enzima del hígado (ALT alanina aminotransferasa). Una persona reportó una erupción de la piel mientras está tomando 375 mg / día de I3C (24). Las altas dosis de I3C (800 mg / día) se asociaron con síntomas de desequilibrio y temblor, que se resolvió cuando la dosis se redujo (82). suplementación I3C mejora el desarrollo del cáncer en algunos modelos animales cuando se administra después de que el carcinógeno (62. 64, 65. 67) (véase el Cáncer). No se conocen los efectos de la suplementación con DIM I3C o sobre el riesgo de cáncer en los seres humanos. Embarazo y lactancia La seguridad de los suplementos o I3C DIM durante el embarazo o la lactancia no ha sido establecida. Interacciones con la drogas No se han descrito interacciones con otros medicamentos en los seres humanos. Sin embargo, la evidencia preliminar de que I3C y DIM pueden aumentar la actividad de CYP1A2 (96, 97) sugiere el potencial de I3C o de suplementos DIM para disminuir las concentraciones séricas de fármacos metabolizados por CYP1A2. Tanto el I3C y DIM modestamente aumentan la actividad de CYP3A4 en ratas cuando se administra crónicamente (98). Esta observación plantea la posibilidad de interacciones adversas a los medicamentos en los seres humanos desde el CYP3A4 está implicado en el metabolismo de aproximadamente el 50% de los medicamentos terapéuticos. Autores y Revisores Originalmente escrito en 2005 por: Jane Higdon, Ph. D. Instituto Linus Pauling de la Oregon State University Actualizado en diciembre de 2008 por: Victoria J. Drake, Ph. D. Instituto Linus Pauling de la Oregon State University Revisado en diciembre de 2008 por: David E. Williams, Ph. D. Investigador Principal, Instituto Linus Pauling Profesor del Departamento de Medio Ambiente y Toxicología Molecular Universidad Estatal de Oregón Derechos de autor 2005-2016 Instituto Linus Pauling referencias 1. DT Verhoeven, Verhagen H, Goldbohm RA, van den Brandt PA, van Poppel G. Una revisión de los mecanismos subyacentes por anticarcinogenicity vegetales del género Brassica. Chem Biol Interact. 1997; 103 (2): 79-129. (PubMed) 2. Kim YS, Milner JA. 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